先回答为什么疫苗研发周期特别长

首先是新药/疫苗研发的常规实验周期长

疫苗研发和普通药物研发很类似，无论从医学伦理角度还是各国的医疗法规角度，新药/疫苗的研发都要经过漫长的过程。这包括：

1、实验室阶段：体外实验（in vitro，图一天蓝色部分）、动物实验（in vivo，图一灰色部分）证明其安全性和有效性。也就是先用细胞活着活的生物组织样本进行试验，发现某种药物/疫苗的有效性可能。然后利用实验动物（如小白鼠、豚鼠、猪，甚至恒河猴等）进一步证明其在动物体内的安全性和有效性。同时在这个阶段通过反复试验发现药物/疫苗的有效剂量和致死剂量，比如LD50（半数致死量）和ED50（半数有效量）。这些数据将有助于未来开展临床试验指导人体用药的剂量。

2、临床试验阶段：这个阶段共分为四期，前三期为药物上市前的必要过程。

I期临床试验（图一浅紫色部分）：主要是安全性评价，同时还有一些药理学的研究内容。一般需要20-30位患者/志愿者。这一期需要搞清楚药物的有效浓度和安全浓度，主要不良反应，药物在体内的分布和代谢情况。对于疫苗而言，I期临床试验主要是评价安全性和最低有效浓度。即通过实验观察最低多少的浓度可以成功诱导免疫反应。

II期临床试验（图一红色部分）：作为有效性的初步评价阶段，要求不少于100例患者/志愿者。

III期临床试验（图一橙色部分）：扩大实验人群样本量（不少于300例），对治疗/预防作用进行确证性研究。

完成III期临床试验后，该国食药监局将对实验结果进行复核，评估药物/疫苗是否复核上市标准。如果认为可以上市，则在上市后开展IV期临床试验（图一深紫色部分）。这一期临床试验的受试人群更大，要超过2000例。考察疫苗在广泛应用下的疾病预防效果和不良反应。

减毒活疫苗的优点：由于是活疫苗，所以接种后能持续刺激机体产生体液免疫和细胞免疫应答，免疫效果较好，而且作用时间长。另外因为是活的病毒/细菌，所以可以直接诱导产生免疫应答，不需要佐剂，也不需要对抗原蛋白进行提纯。所以总结起来就是效果好、工艺简单。

减毒活疫苗的缺点：毒力减弱的病原体体可能通过变异又恢复了强大的致病力，即“毒力返祖”现象。例如脊髓灰质炎减毒活疫苗就曾经出现过多次零星发生的毒力返祖现象，造成接受接种的儿童患病。另外还有保存条件要求比较高，需要全程冷链运输保存。也正是因此，许多国家逐步放弃了减毒活疫苗。

灭活疫苗可以理解为将病毒的尸体。将其注射到人体，这些病毒尸体不具有遗传物质，或者遗传物质已被破坏，所以无法造成人体的感染。但病毒的蛋白质外壳可以诱导人体产生特异性免疫应答，从而让人产生相应的疾病免疫力。例如我国曾长期使用的乙肝疫苗、流感裂解疫苗就是一种灭活疫苗。

灭活疫苗的优点：使用上比减毒疫苗安全，没有毒力返祖的风险。

灭活疫苗的缺点：它只诱导体液免疫应答，但是负责合成抗体的细胞只能对这种病原体保持一定时间的“记忆”，“忘记”以后免疫力就衰竭了。由于免疫效果弱所以需要多次接种（基础+强化），并且产生抗体保护时间短，一般3-5年后需要再次接种。如乙肝疫苗在新生儿出生时基础免疫一次，一个月和六个月的时候分别强化免疫各一次。而成年后还需要根据乙肝五项结果适时强化注射，才能在体内维持足够的抗体滴度，形成对乙肝病毒的有效防御力。

所以综上所述，第一代疫苗虽然原理、制造工艺都比较简单，但是有效性和风险很难做到有效的平衡，属于正在被淘汰的技术。

2、第二代疫苗

主要代表就是亚单位疫苗和重组基因疫苗。

亚单位疫苗：通过鸡胚或者工具细胞大量扩增病毒，然后利用化学分解或有控制性的蛋白质水解方法，提取病原体的特殊蛋白质结构，筛选出的具有免疫活性的片段制成的疫苗。这里要注意和前一代灭活疫苗中的裂解疫苗做区分，裂解疫苗仍然是蛋白质，而亚单位疫苗则是蛋白质进一步水解产生的可以诱导免疫应答的多肽片段。亚单位疫苗是将致病菌主要的保护性免疫原存在的组分制成的疫苗，所以也叫组分疫苗。

重组基因疫苗：无论是裂解病原体产生的蛋白质，还是进一步分解产生的亚单位，这些能够诱导免疫应答的蛋白质或蛋白质水解产物都是由核酸引导合成的。所以科学家就开始尝试把引导合成蛋白质的基因片段植入到工具细胞中（基因重组技术），让这些工具细胞海量生产相应的蛋白质。然后再收集、纯化这些蛋白质，也就得到重组基因疫苗。常用的工具细胞包括大肠杆菌、酵母菌等等，通过简单、高效的发酵工业可以快速批量生产，成本比亚单位疫苗更低。

3、第三代疫苗

主要包括重组病毒载体疫苗和核酸疫苗。

重组病毒载体疫苗：将病毒负责诱导和成免疫原性蛋白质/亚单位的基因片段找出来，然后嫁接到某种我们熟知的、没有致病性或者致病性极微弱的病毒（例如腺病毒）上。探后利用载体病毒带着基因片段进入人体细胞，大量合成可以诱导免疫应答的蛋白质/亚单位。这就等于综合了减毒活疫苗和亚单位疫苗的优势，又避免了各自的短板。

重组病毒载体疫苗虽好，但毕竟还是活病毒，所以运输储存有一定要求，对经济欠发达地区可能还不太友好。例如我国独立研发、具有完全自主知识产权的重组埃博拉病毒病疫苗，虽然已经获批上市，但埃博拉病毒疫情主要还是在非洲。但非洲电力供应不方便，很多部落地理距离遥远，长途冷链运输确实有一定难度。

核酸疫苗：包括DNA疫苗和mRNA疫苗两种。就是将编码某种抗原蛋白的病毒基因片段(DNA 或RNA ) 直接导入动物体细胞内， 并通过宿主细胞的蛋白质合成系统产生抗原蛋白， 诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答， 以达到预防和治疗疾病的目的。两者的区别在于DNA是先转录成mRNA再合成蛋白质，mRNA则直接合成。

所以核酸疫苗具备了重组病毒载体疫苗的优点，但又不是活病毒，没那么娇贵。

但是说到这里大家也不难发现，疫苗技术在进步，但工艺越来越复杂，周期也相对比较长。

目前全球进入临床试验的新冠病毒疫苗包括：

我国军科院陈薇院士团队的重组腺病毒载体疫苗3月16日获批展开临床试验；

美国mRNA-1273型mRNA疫苗（3月16日获批展开临床试验）；

美国INO-4800型DNA疫苗（4月6日获批展开临床试验）。

以我国军科院陈薇院士团队的重组腺病毒载体疫苗临床试验为例，按照其中的具体描述，整个试验周期为9个月。单单是I期临床试验就包括了：

1，主要测量指标是在接种后7天的“0-7天内的不良反应”。

2，次要指标是0-28天内的不良反应、6个月内的严重不良反应、抗S蛋白特异性抗体、抗SARS-CoV-2中和抗体、抗Ad5中和抗体、特异性T细胞反应、实验室安全性指标检测变等。

所以中美的不同团队仅仅是在疫情发生后的四五个月就各自筛选出了可行的疫苗方案，并且进入临床试验，而且随着时间推移，更多研究机构的其他疫苗也纷纷开始进入临床试验。即便是这些疫苗有些失败了，我们依旧还有很多其它选项。